江西智研PROTAC藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)匯總了當(dāng)前流行的熱門的靶標(biāo)蛋白配體；建立了廣泛的熱門靶向蛋白高度親和力小分子及小分子片段化合物庫(kù)（TPSM），廣泛的E3連接酶，高度親和力的小分子及小分子片段（E3SM）；建立了linker系統(tǒng),包括收集大量具有廣泛多樣性的雙官能團(tuán)連接體（BF-Linker）。這些積累的化合物庫(kù)可以幫助快速高效的合成大量高活性PROTAC雙特異性小分子，極大地提高采用PROTAC技術(shù)進(jìn)行的藥物研發(fā)過(guò)程。除了快速合成之外，我們同時(shí)建立和完善的PROTAC生物篩選與測(cè)試平臺(tái)，后續(xù)發(fā)展到臨床前所有階段，直到藥物最終上市。

PROTAC技術(shù)作用機(jī)制

1. PROTAC分子通過(guò)其一端的靶蛋白配體（POI Ligand）特異性識(shí)別并結(jié)合靶蛋白，通過(guò)其另一端的E3泛素連接酶配體（E3 Ligase Ligand）特異性識(shí)別并結(jié)合E3 Ligase；

2. 形成P O I - P R O T A C - E3 ligase三元復(fù)合體；

3. 在此三元復(fù)合體中，靶蛋白POI被E3 ligase泛素化修飾，泛素化修飾了的POI隨后被蛋白酶體識(shí)別并降解，由此抑制靶蛋白的功能。

PROTAC技術(shù)優(yōu)勢(shì)

改變靶點(diǎn)的不可成藥性

PROTAC的作用分子機(jī)制是通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白，并非通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合以封閉靶蛋白功能區(qū)而發(fā)揮蛋白功能抑制作用，因此PROTAC對(duì)靶蛋白識(shí)別結(jié)合區(qū)不一定非得是活性區(qū)，結(jié)合力也不一定必須是高親和力；這使得一些缺乏高親和力小分子結(jié)合的“不可成藥性”靶蛋白變成“可成藥性”。

高效性

傳統(tǒng)小分子抑制劑通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合靶蛋白活性功能域而抑制靶蛋白功能，所需小分子的量往往較大；而PROTAC通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白以解除靶蛋白功能，故具有可循環(huán)使用性、用量低和高效性的特點(diǎn)。

無(wú)免疫原性

與抗體藥物相比，PROTAC不會(huì)引發(fā)抗藥抗體產(chǎn)生。